国家药品监督管理局令(第14号)

《药品非临床研究质量管理规范》(试行)于一九九九年九月十七日经局务会审议通过,现予发布。本规范自一九九九年十一月一日起施行。

局长:郑筱萸

1999年10月14日

目 录

第一章 总 则

第二章 组织机构和工作人员

第三章 实验设施

第四章 仪器设备和实验材料

第五章 标准操作规程

第六章 研究工作的实施

第七章 资料档案

第八章 监督检查和资格认证

第九章 附 则

第一章 总 则

第一条 为提高药品非临床研究的质量,确保实验资料的真实性完整性和可靠性, 保障人民用药安全, 根据《中华人民共和国药品管理法》,制定本规范。

第二条 本规范适用于为申请药品注册而进行的非临床研究。从事非临床研究的机构必须遵循本规范。

第三条 本规范所用术语定义如下:

(一) 非临床研究:系指为评价药品安全性, 在实验室条件下, 用实验系统进行的各种毒性试验,包括单次给药的毒性试验反复给药的毒性试验生殖毒性试验致突变试验致癌试验各种刺激性试验依赖性试验及与评价药品安全性有关的其它毒性试验。

(二)非临床研究机构:系指从事药品非临床研究的单位, 包括安全性研究中心安全性研究所安全性研究室或研究组等。

(三)实验系统:系指用于毒性试验的动物植物微生物和细胞等。

(四)质量保证部门:系指非临床研究机构内负责保证本机构的各项工作符合本规范要求的部门。

(五)专题负责人:系指负责组织实施某项研究工作的人员。

(六)供试品:系指进行非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。

(七)对照品:系指非临床研究中用于与供试品建立比较基础的药品及其它产品。

(八)原始资料:系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料,包括工作记录笔记本各种照片缩微胶片缩微复制品计算机打印资料磁性载体自动化仪器记录材料等。

(九)标本:系指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。

(十)委托单位:系指委托非临床研究机构对其研究开发的药品进行非临床研究的单位。

(十一)批号:系指用于识别“批” 的一组数字或字母加数字,用以追溯和审查该批供试品或对照品的历史。

第二章 组织机构和工作人员

第四条 非临床研究机构应根据本规范建立完善的组织管理体系,并配备机构负责人质量保证部门负责人和相应的工作人员,按照相应的职责进行管理。

第五条 非临床研究机构的工作人员,应符合下列条件:

(一)具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历,经过专业培训,具备完成所承担的研究工作需要的知识结构工作经验和业务能力;

(二)熟悉本规范的基本内容,严格履行各自职责,熟练掌握并严格执行与所承担工作有关的标准操作规程;

(三)研究人员应及时准确和清楚地进行实验观察记录,对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时向专题负责人书面报告;

(四)研究人员应根据工作岗位的需要着装,遵守个人卫生和健康预防规定, 确保供试品对照品和实验系统不受污染;

(五)研究人员应定期进行体检, 患有影响研究结果可靠性的疾病者, 不得参加研究工作。

第六条 非临床研究机构负责人应具备医学或药学或其它相关专业本科以上学历及相应的业务素质和工作能力。其职责为:

(一)全面负责和实施对非临床研究机构的建设和组织管理;

(二)建立和保存反映工作人员学历专业培训及专业工作经历的档案材料;

(三)确保具备符合本规范要求的各种设施设备和实验条件;

(四)确保有足够数量的合格人员, 职责明确,能按本规范的要求开展工作;

(五)聘任质量保证部门的负责人,并确保其行使本规范规定的职责;

(六)制定主计划表;掌握各项研究工作的进展;

(七)组织制定和修改标准操作规程,并促使工作人员掌握与各自工作有关的标准操作规程;

(八)每项研究工作开始前, 聘任专题负责人;有必要更换时,应记录更换的原因和时间;

(九)审查批准实验方案和总结报告;

(十)及时处理质量保证部门的报告, 详细记录采取的措施;

(十一)确保供试品对照品的质量和稳定性符合要求;

(十二)与协作或委托单位签订书面合同。

第七条 非临床研究机构应设立独立的质量保证部门,其人员的数量根据非临床研究机构的规模而定。目的是确保非临床研究机构的设施设备及实验的运行管理符合本规范的要求。质量保证部门的职责为:

(一)保存非临床研究机构的主计划表实验方案和总结报告的副本;

(二)根据本规范的要求,审核实验方案实验记录和总结报告;

(三)对每项研究实施检查和监督,并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划。详细记录检查的内容存在的问题采取的措施等, 并在记录上签名, 保存备查;

(四)定期检查动物饲养设施实验仪器和档案管理;

(五)及时向机构负责人和专题负责人报告检查发现的问题, 提出解决问题的建议, 并写出检查报告;

(六)参与标准操作规程的制定,保存标准操作规程的副本。

第八条 每项研究工作必须聘任专题负责人。其职责为:

(一)全面负责该项研究工作的运行管理;

(二)制定实验方案,提出修订或补充相应的标准操作规程的建议,分析研究结果,撰写总结报告;

(三)严格执行实验方案的规定,若有修改,应经本机构负责人批准;

(四)确保参与该项研究的工作人员明确所承担的工作,并掌握相应的标准操作规程;

(五)掌握研究工作的进展;检查各种实验记录,确保其及时直接准确和清楚;

(六)详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施;

(七)实验结束后, 将实验方案原始资料应保存的标本 各种有关记录文件和总结报告等, 送资料档案室保存;

(八)确保研究工作各环节符合本规范的要求。

第三章 实验设施

第九条 非临床研究机构应根据本规范的要求和所从事的研究项目,建立相应的实验设施。

各种实验设施应保持清洁卫生。各类设施应布局合理,防止交叉污染,并根据不同设施的需要调控环境条件。

第十条 非临床研究机构应具备设计合理配置适当的动物饲养设施,并能根据需要调控温度湿度空气洁净度通风和照明等环境条件。动物饲养设施主要包括以下几方面:

(一)不同种属动物或不同实验系统的饲养和管理设施;

(二)动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施;

(三)收集和处置试验废弃物的设施;

(四)清洗消毒设施;

(五)供试品和对照品含有挥发性放射性和生物危害性等物质时,应设置相应的饲养和管理设施。

第十一条 非临床研究机构应具备饲料垫料笼具及其它动物用品的存放设施。各类设施的配置应合理,防止与实验系统相互污染。易腐败变质的动物用品应有适当的保管措施。

第十二条 非临床研究机构应具有供试品和对照品的处置设施:

(一)接收和贮藏供试品和对照品的设施;

(二)供试品和对照品的配制和贮存设施。

第十三条 非临床研究机构应根据工作需要设立相应的实验室;使用有生物危害性的动物微生物等材料的, 应设立专门实验室。

第十四条 非临床研究机构应具备保管实验方案各类标本原始记录总结报告及有关文件档案的设施。

第十五条 非临床研究机构应根据工作需要配备相应的环境调控和管理设施。

第四章 仪器设备和实验材料

第十六条 非临床研究机构应根据研究工作的需要配备相应的仪器设备,其放置地点应合理,并有专人负责保管, 定期进行检查清洁保养测试和校正,确保仪器设备的性能稳定可靠。

放置仪器设备的实验室,应备有该仪器设备保养校正及使用方法的标准操作规程。对仪器设备的使用检查测试校正及故障修理, 应详细记录日期有关情况及操作人员的姓名等。

第十七条 非临床研究机构供试品和对照品的管理应符合下列要求:

(一)实验用的供试品和对照品, 应有专人保管,有完善的接收登记和分发的手续,正确记录批号稳定性含量或浓度纯度和其它化学特征。对照品为市售商品时, 可用其标签或其它标示内容代替有关实验测定;

(二)供试品和对照品的贮存保管条件应适当。贮存的容器应贴有标签, 标明品名缩写名代号批号有效期和贮存条件;

(三)供试品和对照品在分发过程中应避免污染或变质。分发的供试品和对照品应及时贴上准确的标签, 并按批号记录分发归还的日期和重量;

(四)需要将供试品和对照品与介质混合时, 应在给药前测定其混合的均匀性, 必要时还应定期测定混合物中供试品和对照品的浓度和稳定性。混合物中任一组分有失效期的, 应在容器标签上载明,两种以上组分均有失效日期的,以最早的失效日期为准。

第十八条 实验室的试剂和溶液等均应贴有标签, 标明品名浓度贮存条件配制日期及有效期等。试验中不得使用变质或过期的试剂和溶液。

第十九条 非临床研究机构应根据国家关于实验动物的有关规定, 选用合格的实验动物和饲料,对实验动物进行饲养和管理。

动物饲养室内使用的清洁剂消毒剂及杀虫剂等,不得影响实验结果, 并应详细记录其名称浓度使用方法及使用的时间等。

动物的饲料和饮水应定期检验, 确保其符合营养标准以及影响实验结果的污染因素低于规定的限度, 检验结果应作为原始资料保存。

第五章 标准操作规程

第二十条 非临床研究机构必须制定与实验工作相适应的标准操作规程以及编辑和管理标准操作规程的规范。需要制定标准操作规程的工作应包括如下方面:

(一)供试品和对照品的接收标识保存处理配制领用及取样分析;

(二)动物房和实验室的准备及环境因素的调控;

(三)实验设施和仪器设备的维护保养校正使用和管理;

(四)计算机系统的操作和管理;

(五)实验动物的运输检疫编号及饲养管理;

(六)实验动物的观察记录及实验操作;

(七)各种实验样品的采集各种指标的检查和测定等操作技术;

(八)濒死或已死亡动物的检查处理;

(九)动物的尸检以及组织病理学检查;

(十)实验标本的采集编号和检验;

(十一)各种实验数据的处理;

(十二)工作人员的健康检查制度;

(十三)标准操作规程的编辑和管理;

(十四)非临床研究机构认为需要制定标准操作规程的其它工作。

第二十一条 标准操作规程应经质量保证部门签字确认和机构负责人批准方能有效。失效的标准操作规程除一份存档之外均应及时销毁。

标准操作规程的制定修改生效日期及分发销毁情况应记入档案, 妥善保存。

标准操作规程的存放应方便使用。研究过程中任何偏离标准操作规程的操作, 都应经专题负责人批准,并在原始资料中加以记录。标准操作规程的重大改动,应经质量保证部门确认,机构负责人书面批准。

第六章 研究工作的实施

第二十二条 非临床研究机构应确定每项研究的专题名称或代号, 并在有关文书资料及实验记录中统一使用该名称或代号。

实验中所采集的各种标本应标明专题名称或其代号动物编号和收集日期。

第二十三条 专题负责人应制定书面的实验方案,签名盖章后交质量保证部门审查, 报机构负责人批准后方可执行,批准日期作为实验的起始日期。接受他人委托的研究, 实验方案应经委托单位审查认可。

第二十四条 实验方案的主要内容如下:

(一)研究专题的名称或代号及研究目的;

(二)非临床研究机构和委托单位的名称及地址;

(三)专题负责人和参加实验的工作人员姓名;

(四)供试品和对照品的名称缩写名代号批号有关理化性质及生物特性;

(五)实验系统及选择理由;

(六)实验动物的种系数量年龄性别体重范围来源和等级;

(七)实验动物的识别方法;

(八)实验动物饲养管理的环境条件;

(九)饲料名称或代号;

(十)实验用的溶媒乳化剂及其它介质;

(十一)供试品和对照品的给药途径方法剂量频率和用药期限及选择的理由;

(十二)所用毒性研究指导原则的文件名称;

(十三)各种指标的检测频率和方法;

(十四)数据统计处理方法;

(十五)实验资料的保存地点。

第二十五条 研究过程中需要修改实验方案时, 应经质量保证部门审查,机构负责人批准。变更的内容理由及日期,应记入档案, 并与原实验方案一起保存。

第二十六条 专题负责人全面负责研究专题的运行管理。参加实验的工作人员,应严格按照相应的标准操作规程执行实验方案,发现异常现象时应及时向专题负责人报告。

第二十七条 所有数据的记录应做到及时直接准确清楚和不易消除, 并应注明记录日期, 记录者签名。记录的数据需要修改时,应保持原记录清楚可认, 并注明修改的理由及修改日期, 修改者签名。

第二十八条 动物出现非供试品引起的疾病或出现干扰研究目的的异常情况时,应立即隔离。需要用药物治疗时,应经专题负责人批准, 并详细记录治疗的理由批准手续检查情况药物处方治疗日期和结果等。治疗措施不得干扰研究。

第二十九条 研究工作结束后, 专题负责人应及时写出总结报告,签名盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见, 机构负责人批准。批准日期作为实验结束日期。

第三十条 总结报告主要内容如下:

(一)研究专题的名称或代号及研究目的;

(二)非临床研究机构和委托单位的名称和地址;

(三)研究起止日期;

(四)供试品和对照品的名称缩写名代号 批号稳定性含量浓度纯度组分及其它特性;

(五)实验动物的种系数量年龄性别体重范围来源动物合格证号及发证单位接收日期和饲养条件;

(六)供试品和对照品的给药途径剂量方法频率和给药期限;

(七)供试品和对照品的剂量设计依据;

(八)影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况;

(九)各种指标检测的频率和方法;

(十)专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作;

(十一)分析数据所用的统计方法;

(十二)实验结果和结论;

(十三)原始资料和标本的贮存处。

第三十一条 总结报告经机构负责人签字后,需要修改或补充时, 有关人员应详细说明修改或补充的内容理由和日期, 经专题负责人认可,并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准。

第七章 资料档案

第三十二条 研究工作结束后, 专题负责人应将实验方案标本原始资料文字记录和总结报告的原件与实验有关的各种书面文件质量保证部门的检查报告等按标准操作规程的要求整理交资料档案室,并按标准操作规程的要求编号归档。

研究项目被取消或中止时, 专题负责人应书面说明取消或中止原因,并将上述实验资料整理归档。

第三十三条 资料档案室应有专人负责,并按标准操作规程的要求进行管理。

实验方案标本原始资料文字记录总结报告以及其它资料的保存期,应在药品上市后至少五年。

质量容易变化的湿标本, 如组织器官电镜标本血液涂片及生殖毒性试验标本等的保存期, 应以能够进行质量评价为时限。

第八章 监督检查和资格认证

第三十四条 国家药品监督管理局负责组织实施对非临床研究机构的监督检查和资格认证。

第三十五条 凡为在中华人民共和国申请药品注册而进行非临床研究的单位,都是监督检查和资格认证的对象。

第九章 附则

第三十六条 本规范由国家药品监督管理局解释。

第三十七条 本规范自一九九九年十一月一日起试行。